早在先秦时期，连接华夏东西方交流的通道已经存在，丝绸正式西传始于西汉通西域，丝绸之路真正形成始于西汉张骞凿空。这个时期，丝绸的传播源、传播的目的地、传播的路线都非常清楚，有史可依，有据可查，传播的数量也非常大，东西方是有计划、甚至是有组织的进行丝绸贸易，所以丝绸之路真正开辟于西汉武帝时期。
西汉时，阳关和玉门关以西乃至更远的地方，称作西域。西汉初期，联络东西方的通道被匈奴所阻。汉武帝时，中原始与西域相通，开始加强对西域的经略。西域本三十六个国，后来分裂至五十多个，都位于匈奴之西，乌孙之南。
汉武帝听说被匈奴侵犯西迁的大月氏有报复匈奴之意，就派人出使大月氏，联络他们东西夹攻匈奴。陕西汉中人张骞以郎应募。
建元二年（前139年），张骞率领100余人向西域进发，途中被匈奴俘获，滞留了10年，终于寻机逃脱，西行数十日到达大宛。
这时大月氏已不想攻打匈奴而继续西迁，张骞没有达到目的，在西域待了一年多东返，途中又被匈奴扣留了一年多，后适逢匈奴单于死，国内大乱，元朔三年（前126年），张骞趁机回到大汉，受到汉武帝的热情接待，被封为太中大夫。
此次西行前后达10余年，虽未达到目的，但获得了大量西域的资料，史学家司马迁称张骞此行为“凿空”。
张骞归国后，汉武帝曾遣使探求通过罗马开辟一条不经匈奴而到大夏的交通线，但是没有成功。后来汉军击败匈奴，取得了河西走廊地区，打通了西汉与西域之间的通道。霍去病在祁连山大破匈奴后，张骞建议联络西域强国乌孙，以断匈奴右臂。
元狩四年（前119年），张骞再次出使西域，目的是招引乌孙回河西故地，并与西域各国联系。张骞到乌孙，未达目的，于元鼎二年（前115年）偕同乌孙使者返抵长安，被张骞派往西域其他国家的副使也陆续回国。
乌孙使者见大汉人众富厚，回国归报后乌孙渐渐与大汉交往密切，其后数年，张骞通使大夏，从此，西汉与西北诸国开始联系频繁起来，张骞凿空西域，丝绸之路正式开通，汉武帝以军功封其为博望侯。
但是，西域诸国仍未完全摆脱匈奴的控制，楼兰、车师等国在匈奴的策动下，经常劫掠西汉派往西域的使臣和商队。为了确保西域通道，元封三年（前108年），汉将王恢率骑兵击破楼兰，赵破奴率军击破车师。
元封六年（前105年），西汉又与乌孙王和亲，联合挟制匈奴。同时为了打破匈奴对大宛的控制并取得大宛的优秀马种汗血马，汉武帝派李广利领兵数次进攻大宛，在付出沉重代价后，攻破大宛都城，使西汉在西域的声威大振，确保了西域通道的安全。通往西域的“丝绸之路”，至此畅通。
汉武帝太初四年（前101年），汉武帝在轮台和渠犁设立了使者校尉，管理西域的屯田事务。这是西汉政府在西域第一次设置的官吏。此后，西汉政府就在西域建立了根据地。
汉宣帝神爵二年（前60年），匈奴日逐王先贤掸率众投降，西汉政府取得了对匈奴战争的最终胜利，设置了西域都护府，这是中央王朝在葱岭以东正式设置行政机构的开端。
西汉政府在西域设置常驻官员，派士卒屯田，设校尉统领保护，使汉族同新疆少数民族交往更加密切。汉朝在西域设立西域都护府为标志，丝绸之路这条东西从西汉方交流之路开始进入繁荣时代。
佛教第一次传入中国，也始于丝绸之路。汉哀帝元寿元年（前2年），西域大月氏使臣伊存来朝，在帝都长安向中国博士弟子景卢口授《浮屠经》。
从此佛教正式开始传入中国，史称这一佛教初传历史标志为“伊存授经”。
天凤三年（16年），西域诸国断绝了与新莽政权的联系，丝绸之路中断。
73年，班超随从大将军窦固出击北匈奴，并奉命出使西域。他率吏士36人首先到了鄯善，以“不入虎穴，焉得虎子”的决心，使鄯善为之震服。
之后他又说服于阗，归附中央政府。班超又重新打通隔绝58年丝绸之路，并帮助西域各国摆脱了匈奴的控制，被东汉任命为西域都护，班超在西域经营30年，加强了西域与内地的联系。
91年，北道的龟兹、姑墨、温宿皆归附东汉，班超设西域都护府于龟兹它乾城，亲自坐镇北道。又命西域长史徐干屯疏勒，与北道相呼应。
94年，班超发龟兹、鄯善等八国兵7万余人，讨伐对抗中央的焉耆等国统治者，西域50余国皆归属中央政府。
97年，班超曾派副使甘英出使大秦国（罗马帝国），一直到达条支海（今波斯湾），临大海欲渡，由于安息海商的婉言阻拦，虽未能实现，但这是首次突破安息国的阻拦，将丝绸之路从亚洲延伸到了欧洲，再次打通已经衰落的丝绸之路。
大秦属下的蒙奇兜讷（马其顿）地区遣使到东汉首都洛阳，向汉和帝进献礼物。汉和帝厚待两国使者，赐给两国紫绶金印。
166年，古罗马大秦王安敦派使者至东汉洛阳，朝见汉桓帝。
黄巾起义后，凉州发生了叛乱，商路阻塞，丝绸之路也没有了昔日的荣光，后来随着五原商会和凉州一些商家合作，得以让五原商会的货物进入凉州，西方商人直接在凉州采办货物运往西方，虽然规模不如以前，但聊胜于无。
后来，凉州陷入军阀割据的局面，丝绸之路一度中断，商队经常被当地军阀劫掠，导致没有商人愿意把大汉朝的货物运往西方。
敦煌乃是丝绸之路必经之地，再往西，就进入了西域，如果能够重新恢复这丝绸之路，甚至能够和五原商会搭上线，直接将货物运到敦煌与西方商人交易，那对于盖家和索家来说，将会是一份巨大的收益。
所以听到张昶的许诺之后，两家家主齐齐变色，都暗自吞了一口唾沫，要是真能让他们和五原商会搭上线，区区一个刘备又何足挂哉，对于他们来说，刘备不过就是他们扶植起来的一个代言人，离开了他们两家的支持，刘备在敦煌寸步难行。
看到二人都有些意动，张昶问道：“二位家主意下如何？”
索家的家主问道：“不是我不相信贤侄的话，只是空口无凭，贤侄如何能够代表征西大将军呢？”
“哈哈哈哈！”张昶听到这话，大笑几声，拍拍手，屏风后面突然走出来一个人，正是张猛。
“张猛见过二位伯父！”
两位家主见到张猛，都有些震惊，毕竟据他们得到的消息，张猛被燕军俘虏了，如今既然出现在这里，那意思不言自喻，张家已经归附了燕国。
张猛也看到了两人脸上的震惊，解释道：“好叫二位伯父知道，我如今已经投靠了燕国陛下，征西大将军派我回到敦煌联络两位伯父，这是周将军的亲笔信，两位伯父不妨先看看。”
接过张猛递过来的信件，索家主和盖家主仔细一读，信中全是周瑜对他两位家主的问候之言，只在最后一处表明张猛的话就代表他本人的意思。
眼下铁证如山，两人顿时冰释了猜疑之心，盖家主首先表态：“如果真如贤侄之前许诺的一般，我盖家愿意投靠燕国。”
“盖兄，你…”索家主没想到盖家主这么快就表了态。
倒是盖家主劝说他道：“贤弟，如今大汉名存实亡，刘备灭亡不过是迟早的事情，就算你我两家倾其所有，也无法阻挡周将军的数十万大军，如我所料不错，周将军平定凉州之后，肯定会继续对西域用兵，重建西域都护府，在这样的情况下，你我如果还不识时务，那岂不是螳臂当车，自不量力嘛，届时你我两家几百年基业将毁于一旦。”
盖家主这话并非危言耸听，而是明眼人都能看得出来的，索家主听完之后，长叹一声：“也罢，既然事不可为，我索家也愿意投靠燕国。”
说到这里，他突然看向张猛，说道：“贤侄，我们敦煌三姓，历来以张氏为尊，今后还要请贤侄多多照顾了。”
“好说，好说！”
张猛如今立下这说降之功，肯定会被重用，张家出一个两千石高官已经是板上钉钉的事情，将来即便是朝堂之上也有张家的一席之地。
张猛很快就把盖家和索家归降的消息传递给了周瑜，周瑜看到消息后，大喜，当即下令，全面攻打刘备，同时让张猛在敦煌召集私兵，尽快占据敦煌，绝不能让刘备有喘息之机。
张猛接到周瑜的命令后，立即从敦煌各大豪强之中征召了两万士卒，轻易地就掌控了整个敦煌的政权，并且断了刘备的粮草。
刘备万万没想到敦煌三姓竟然背叛了，前无去路，后有追兵，一时间酒泉的刘备如坐针毡。